含有甘露醇的生物制品冻干破裂：如何优化
甘露醇是什么样的存在
甘露醇是一种多羟基类的化合物，其结构如图1所示，在表1中列出了它的一些物性特点。
图 1 甘露醇的化学结构
表 1 甘露醇的物性特点
| 属性 | 值 |
|---|---|
| 分子量 | 182.172 |
| 熔点 | 167 至 170 ℃ |
| 沸点 | 494.9 ℃ |
| 折射率 | 1.597 |
| 溶解度 | 约为18% |
通常在生物制剂中，甘露醇的用量在20-40mg/ml。
结晶膨胀时的受力变化
在前面的分享中，给朋友们介绍了注射剂瓶的不同破裂的方式[文献1],里面主要分析了膨胀破裂，温度梯度造成的破裂及压力造成的破裂。在常规的硼硅玻璃注射剂瓶条件下，实际上经过分析与计算，如果要达到膨胀时的受力，需要125度的温度梯度差以达到 27.6 MPa的力，及314度的温度梯度差以达至69 MPa的力）。这也侧面说明，冻干时的温度梯度差，并不是造成破裂的主因。在文献研究中，有人曾经做过膨胀时的有限元（FEA）分析（图2），结果发现，在瓶身近瓶底的受力较大。
图2 结晶膨胀时的受力分析
瓶子设计中与破裂相关的应力分布
同样，对于注射剂瓶本身，我们在了解其膨胀过程时，也必须要了解其设计带来的影响。在注射剂瓶众多的的尺寸中，有两个参数与冻干过程相关性较大，一个是t，另外一个是r2。t影响了瓶底与架子的接触面积，从而影响传热过程，而r2，则是影响冻干过程的应力变化。
图2 空瓶子成型后的应力分布
前面提到，结晶膨胀，是造成瓶子破裂的重要原因，这里，就不再深入讨论瓶子本身设计 对破裂的影响，只关注于膨胀的过程；但是，在看到一些异常的破裂现象，比如说大比例的掉底，就要回过来对这些关键的尺寸进行检测，以确保其在规定的加工范围内。
本研究中与注射剂瓶冻干破裂相关的变量
前面说了这么多，这里就与朋友们分享一下在本研究中的对象与研究结论[文献2]。在本文中，相应的变量有：
采用的是5%与15%的甘露醇溶液，经过无菌过滤；
采用了5ml,10ml,20ml的注射剂瓶分别灌装至注射剂瓶的18%-50%的灌装百分比；
采用了不同材质的注射剂瓶架(ABS,不锈钢/铝架，聚氨酯发泡架与瓦楞纸架
冷融条件
下面分别总结不同变量与破裂的关系。
变量与破裂的关系
表 2 不同变量对破裂的影响
| 变量 | 关系 |
|---|---|
| 甘露醇溶液的 浓度 | 当从5%的浓度变化到15%时，无论是快速冻融（25度到-70然后到室温），还是慢速冻融（0.1 度/分钟），高浓度的溶液破裂率都更加明显，并且在快速冻融融过程更加突出，见表3（使用塑料注射剂瓶架） |
| 灌装体积百分比 | 对同种瓶子而言，灌装越多越容易破；对不同瓶子而言，相同的灌装百分比，大瓶子反而更容易破裂，见图3 |
| 注射剂瓶架材质 | 似乎传热越好破裂越少（但是瓦楞纸相比不锈钢的效果也更好）；快速冻融（25度到-70然后到室温）与慢速冻融（0.1 度/分钟），冻干破与融解时二次结晶的破占比会发生变化，见图4与图5 |
| 冻融条件设定 | 温度变化慢速的破裂率低于温度变化快速的破裂率；梯度保温是个实操降低破裂率的方案，见图6 |
表 2 甘露醇浓度在不同冻融条件下的影响
图3 不同瓶子，不同灌装百分比条件下的破裂率变化
图4 不同注射剂瓶架材质下的破裂率变化及不同冻融阶段下的破裂比例（快速冻融）
图5 不同注射剂瓶架材质下的破裂率变化及不同冻融阶段下的破裂比例（慢速冻融）
图6 快速冻融，慢速冻融与梯度保温下的破裂情况
总结
在该研究中，考察了不同的变量对甘露醇溶液在冻融过程中破裂率的影响，包含溶液浓度，灌装百分比，注射剂瓶架材质及冻融条件设定等变量，对于需要冻干保存的药品出现的破裂有一定的指导意义，但是要注意的是，这里的研究对象并非是一个完整的配方，当添加不同的辅料之后，其结晶行为肯定会受到影响。
在实操过程中，比较可行的是设定一个梯度冻干过程：从室温不要直接至-70度，而是在-30左右停留一定的时间，比如10h,再进一步冻融。
今天就分享到这，简单总结了关于含有甘露醇配方冻融破裂的问题的潜在解决方案，希望对各位有用。
参考文献：
2. Jiang Ge, Mike Akers et.al, Mechanistic Studies of Glass Vial Breakage for Frozen Formulations. I. Vial Breakage Caused by Crystallizable Excipient Mannitol, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,61(6),441-451
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