玻璃包装材料中的潜在物质

      药品开发过程中，离不开关注性物质这个话题。这一类物质，包含但不限于像塑化剂，亚硝胺，双酚A，动物源材料，噻唑类等，是研发过程中非常重视的一类物质，其主要原因在于一些物质的潜在致癌，致畸等毒性。那么，对于玻璃类的包装材料，从其本身出发，（原料，生产工艺等），会有哪些潜在的物质呢？这就需要从玻璃的生产工艺说起

影响潜在物的因素

      玻璃，从源头上，是来自于大自然的矿物砂石，及加工过程中需要的一些添加剂，对于管制瓶来说，先是得到玻管，再通过成型，得到终产品；产品通过包装之后，进入药品厂商手中；对于模制瓶，出于模制成型的需要，原始的材料配方，比如氧化硼等会作一些调整，此外，因为它是通过模具更加全面的接触得到成品，这与管制瓶又略有不同，具体可以参看历史文章：模制瓶与管制瓶对比与特点[文献1]；这些加工工艺的不同，势必也会影响到潜在的物质（其中就有关注性物质的可能性）；另外，如果瓶子有额外的处理过程，比如说硅化，也增加了其它的可能性。

     总而言之，玻璃的原始配方，加工，后处理及包装过程，都有可能引入潜在的物质，包括关注性物质。

潜在物质的分类

        关于潜在物质（这里不是指关注物质），我们可以根据玻璃包装材料的特点，进行分类：有机物与无机物。为什么要这么分呢？其实这还是与玻璃的加工工艺有关。在玻管的拉伸过程中，高温高达1600多度；在瓶子的加工过程中，温度也高达1300多度；在这么高的温度条件下，玻璃当中的有机物，早已经灰飞烟灭得差不多了；而无机物，尽管有可能会挥发，在玻璃表面进行重构，无法消除。

        当然了，在加工成型得到玻璃容器之后，比如还有其它的表面处理，如硅化处理，这样的情况下，就要考虑有机物的问题了。所以，在加工成型，经历烈火淬炼的前后，就相当于是一个分水岭；如果在这之后，没有一些特殊工艺，保证正常清洗，有机物的潜在物质，甚至是关注性物质，风险就相对较少，这时候，结合包装材料供应商的一些研究基础上的声明，就可以至少从法规等方面回答监管的问题。我们下面，就从有机物与无机物两个角度，来分析下管制玻璃包装容器中的潜在物质。

• 潜在的有机物

         如前所述，在玻管与容器的加工过程中，高温可以几乎去除所有的有机物，但是，如果这些外在的有机物来源，发生于高温加工的后期，或者是之后（比如来自于机械上的成型油），来自包装膜中的有机物迁移等（如一些聚烯烃膜的开口爽滑剂等），那就有可能在药厂接收到这些产品时有相应的污染；为了控制该过程，通常在生产线，包装方式等方面，会进行相应的优化，以确保该可能性降到最低；当然了，对于那些非免洗免灭的产品，在药厂还会再进行下一步的清洗，吹干，去热原过程。

        通常药材厂商也会提供相应的声明与说明文件，表示相应的污染源经过控制，风险极低。

• 潜在的无机物

        无机物主要是来自于一些无机金属与非金属元素。由于玻璃本身是由一些金属与非金属氧化物在高温下熔融连接而成，而这些金属氧化物通常来自于一些矿物，矿物中也就多少会混杂各种无机的元素；另一方面，在玻璃加工过程中，也要加入一些助剂，比如说是澄清剂，也会成为这些潜在的来源。关于金属无机物中的关注物质，自然少不了ICH   Q3D，里面的鱼骨图也列出了可能的无机物来源。就包装材料而言，它则是更加关注于与包装材料相关的潜在来源。

图1   可能引入无机杂质的不同环节

在ICH Q3D中的5.4中，把建议考虑的无机金属杂质进行了分级 [文献 2]，包含了Class 1,Class2A,Class 2B与Class 3，其中的1类是毒性最高的。

表1   不同分级下的金属元素杂质

       咱们再回到玻璃的生产加工过程，来看看这些指定元素是不是有可能与哪些环节相关。首先，就是那些因为矿物的原因，有可能会引入一些无机的元素；再者，需要重点提一提的，就是As元素，一个比较特殊的东东。在玻璃的生产过程中，因为高温下，有不同的一些气泡产生，这时候，就需要一些相对容易挥发的，气化的东西，这时候氧化砷(或者是别的形式的砷的氧化物)就上场了。加了它之后，它可以降低熔融过程中的气泡，严格意义上是一种加工助剂，并且因为温度较高，实际上其残留几乎不计。

       在目前的标准中，YBB的规定为0.2 ppm;EP与USP为0.1ppm。实际上的测试数据，则是远低于这个值，根据ICH的日PDE，及药品的用量，可以大致估计一天的摄入量，实际情况下的As,计算得到的值，则是远低于日单人PDE(15 μg/day)；也就只有在每天用药非常多的情况下，比如麻醉用药，可能会得到相对更多的日均摄入，这时候就要进行相应的评估。

如何确保法规符合性

     随着国家医药改革的推进，关注性物质在药品申报时肯定也是一个重点。在有机杂质方面，以亚硝胺类物质为例，在2020年就出了一个《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》[文献3]，因此这一类亚硝胺类物质在提交申报时必然被关注。在包材方面，药企也会向包材厂商获取相应的声明，除此之外，还得在除包材之外的其它角度，按照该指导原则，作相应必要的研究。

      在无机杂质方面，则是根据包装材料厂商的一个提取报告或者声明为基础，再结合药品，做模拟实验，长期加速实验等，对于最终药液中的那些无机金属非金属元素的大小，及变化趋势等，进行相容性的研究。

      今天就分享到这，帮助大家初步了解玻璃包装相关的有机与无机潜在杂质。

参考文献：

1.   往期文章：模制瓶与管制瓶对比与特点

2.   https://www.ema.europa.eu/en/ich-q3d-elemental-impurities

3. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20200110185401379.html